作者丨崔雪芹

△ALOX12促進(jìn)心臟缺血再灌注損傷;小分子ML355顯著提高小鼠、豬、猴急性心肌缺血再灌注損傷預(yù)后。李紅良供圖

9月17日，武漢大學(xué)李紅良團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞代謝》雜志發(fā)表最新研究論文，研究者通過臨床樣本代謝組學(xué)篩選和系統(tǒng)功能學(xué)驗(yàn)證，首次揭示了ALOX12(花生四烯酸12-脂肪氧化酶)是心臟缺血再灌注損傷的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)分子，發(fā)現(xiàn)小分子化合物ML355可有效改善缺血再灌注引起的小鼠、巴馬豬和恒河猴的心肌損傷和心功能下降。

急性心肌梗死的高發(fā)病率、高死亡率是威脅人類生命健康的重大原因之一。血運(yùn)重建療法(藥物溶栓、介入、搭橋等)是急性心梗的主要治療手段，能有效降低患者死亡率。但是，血運(yùn)重建不可避免的引起缺血再灌注損傷，導(dǎo)致嚴(yán)重的心肌細(xì)胞死亡、組織損傷加重、急慢性心衰，甚至死亡。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，心臟缺血再灌注損傷導(dǎo)致術(shù)后5年心血管不良事件發(fā)生率高達(dá)40%，死亡率高達(dá)9%~11%。在我國(guó)，血運(yùn)重建治療不及時(shí)、缺血時(shí)間延長(zhǎng)，進(jìn)一步加重了心臟缺血再灌注損傷，嚴(yán)重影響患者預(yù)后和生存質(zhì)量。然而，目前沒有任何藥物可以特異性改善臨床心臟缺血再灌注損傷，提高血運(yùn)重建預(yù)后。

心臟缺血再灌注損傷發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，但是源頭啟動(dòng)因素和根本發(fā)病機(jī)制不明確，極大限制了特異性靶向治療藥物的開發(fā)。

李紅良團(tuán)隊(duì)研究成果破解了這一難題。

該研究收集急性心梗病人PCI治療前后以及小鼠、巴馬豬、恒河猴心臟缺血再灌注損傷模型的血液樣本進(jìn)行代謝組學(xué)，發(fā)現(xiàn)花生四烯酸通路代謝物12-HETE在不同物種中均敏感響應(yīng)心臟缺血再灌注刺激。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，12-HETE上游脂氧合酶ALOX12在再灌注后的心臟中顯著上調(diào)，明顯加重再灌注引起的心功能下降、心肌壞死、心肌重構(gòu)以及心衰。

該研究的分子機(jī)制研究首次提出，ALOX12可直接靶向NEDD4-TAK1抑制AMPK信號(hào)通路，該作用不依賴于其產(chǎn)生12-HETE的酶活性。值得注意的是，該研究首次發(fā)現(xiàn)ALOX12小分子抑制劑ML355可有效改善小鼠、巴馬豬和恒河猴等多物種的心臟缺血再灌注損傷、心臟功能下降和心肌重構(gòu)。李紅良團(tuán)隊(duì)的研究成果為深入探索心臟缺血再灌注損傷的關(guān)鍵機(jī)制、改善心梗患者血運(yùn)重建預(yù)后、提高患者生存率提供了有力支撐。

“過去十幾年，團(tuán)隊(duì)在解析重大心血管和代謝性疾病的根本發(fā)病機(jī)制、篩選調(diào)控疾病進(jìn)程的關(guān)鍵靶點(diǎn)、開發(fā)靶向治療的先導(dǎo)化合物方向進(jìn)行了系統(tǒng)研究，構(gòu)建了臨床研究、基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化與先導(dǎo)藥物開發(fā)等研究體系。”李紅良告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。

他指出，團(tuán)隊(duì)系列研究發(fā)現(xiàn)疾病關(guān)鍵調(diào)控因子180余個(gè)、臨床樣本驗(yàn)證潛在治療靶點(diǎn) 40余個(gè)、大動(dòng)物模型驗(yàn)證靶點(diǎn)10余個(gè)。上述研究成果發(fā)表在國(guó)際期刊上共計(jì) 200 余篇。

系列研究成果為后續(xù)心血管和代謝性疾病的新藥開發(fā)及臨床前研究奠定了重要基礎(chǔ)。

此外，李紅良團(tuán)隊(duì)前期研究成果證實(shí)ALOX12-12-HETE-GPR31軸顯著促進(jìn)缺血再灌注導(dǎo)致的肝臟損傷，使用 ALOX12 小分子抑制劑可有效緩解肝臟損傷并提高肝功能(Nat Med. 2018;24:73-83)。該研究工作是上述系列工作的延續(xù)，進(jìn)一步闡明了心肌缺血再灌注損傷的核心驅(qū)動(dòng)因子，揭示了ALOX12在心臟缺血再灌注損傷的功能與作用機(jī)制，為提高心梗患者PCI預(yù)后提供了新的治療靶點(diǎn)與策略。

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