加州大學舊金山分校(UCSF)記憶與衰老中心的研究人員領導的一項研究發(fā)現(xiàn)，許多阿爾茨海默氏癥患者的嗜睡不是由睡眠不足引起的，而是由一種神經元退化引起的，這種神經元與睡眠不足有關。讓我們保持清醒，或者叫醒神經元(WPN)。這項研究結果發(fā)表在《JAMANeurology》雜志上，也表明tau蛋白與神經退行性疾病有關。

研究結果與阿爾茨海默氏癥患者白天睡眠以彌補夜間睡眠質量的普遍觀念相矛盾，并且可能揭示幫助這些患者感覺更加清醒的潛在療法的選擇。

(資料圖)

神經病理學家、醫(yī)學博士LeaTGrinberg表示：“我們能夠證明我們之前的研究表明，在需要一直小睡的阿爾茨海默病患者中，這種疾病損害了讓他們保持清醒的神經元?！彼途癫W家ThomasNeylan醫(yī)學博士是這項研究的資深作者，該研究題為“神經退行性疾病中皮質下神經元與睡眠的相關性”。

作者解釋說，睡眠障礙在神經退行性疾病中很常見?！袄纾加邪柎暮Ｄ?AD)的患者會經歷白天過度嗜睡和日落，”他們寫道?！斑M行性核上性麻痹(PSP)的特點是過度警覺和穩(wěn)態(tài)睡眠驅動力下降?！毖芯啃〗M繼續(xù)說道，睡眠障礙通常先于該疾病的特征癥狀出現(xiàn)，通常要幾十年。這表明睡眠失調在神經退行性變的早期發(fā)病機制中很重要。然而，研究人員指出，雖然睡眠障礙和早期神經退行性過程具有“雙向關系”，但仍不清楚哪個是最初的驅動因素。

研究小組試圖回答這個問題：“皮質下神經元(通常在神經退行性疾病早期開始退化)的數(shù)量與AD或PSP患者的臨床睡眠表型相關嗎?”為了幫助回答這個問題，研究小組檢查了AD和PSP患者重要的皮質下促醒神經元的數(shù)量(使用定量死后神經元分析進行評估)與臨床睡眠表型(使用客觀睡眠測量進行評估)之間的相關性。

在他們的研究中，他們招募了33名AD患者、20名PSP患者和32名健康個體。參與者都是加州大學舊金山分校記憶與衰老中心的患者，他們都自愿接受腦電圖(EEG)監(jiān)測睡眠，并在死后捐獻大腦。參與者接受了腦電圖和多導睡眠圖(PSG)睡眠評估。隨后，對10名AD患者和9名PSP患者進行了腦干下丘腦喚醒神經元的死后神經元分析。

格林伯格的團隊發(fā)現(xiàn)了一組讓我們保持清醒的神經元，并且從阿爾茨海默病發(fā)作時就受到影響，因此提出了這樣的假設：阿爾茨海默病患者難以保持清醒。能夠將睡眠數(shù)據(jù)與死后腦組織的顯微鏡圖像進行比較是調查的關鍵。

格林伯格說，他們的分析結果表明，“這些患者白天感到疲勞并不是因為他們晚上沒有睡覺。而是他們大腦中讓他們保持清醒的系統(tǒng)消失了?！毕喾吹默F(xiàn)象發(fā)生在進行性核上性麻痹PSP患者中。這些患者表現(xiàn)出神經元受損，使他們感到疲倦，因此無法入睡并睡眠不足。

作者進一步指出，“總而言之，我們的研究表明，皮層下WPN通過減少睡眠促進作用，對驅動人類的睡眠-覺醒生理學產生強烈影響。在神經退行性疾病條件下，疾病早期階段WPN的喪失可能足以削弱睡眠-覺醒穩(wěn)態(tài)的調節(jié)。

“你可以把這個系統(tǒng)想象成一個帶有促醒神經元和促進睡眠神經元的開關，每個神經元都與控制晝夜節(jié)律的神經元相連，”醫(yī)學生、該研究的主要作者之一JosephOh說?！白詈?，通過這種死后組織，我們已經能夠確認這種已知存在于模型動物中的開關也存在于人類中，并控制我們的睡眠和清醒周期。”

Oh將這些神經元描述為“極其聰明”，因為它們可以產生一系列神經遞質，并可以興奮、抑制和調節(jié)其他神經細胞。“神經元數(shù)量很少，但它們的計算能力令人難以置信，”O(jiān)h說?！爱斶@些細胞受到疾病影響時，會對睡眠產生巨大影響?！?/p>

為了確定阿爾茨海默病中這些神經元退化的原因，研究小組測量了β淀粉樣蛋白和tau蛋白的含量，這兩種蛋白質通常與神經退行性過程相關。這兩種蛋白質中哪一種可能更多地參與擾亂睡眠一直是一個長期爭議的問題，大多數(shù)研究人員將睡眠問題歸因于β淀粉樣蛋白的積累。

在睡眠期間，大腦會清除白天積累的β淀粉樣蛋白。當我們無法入睡時，它就會積聚起來。因此，內蘭說，由于PSP患者從不睡覺，她預計會在他們的大腦中看到大量蛋白質?！暗聦嵶C明他們沒有，”他說。“這些發(fā)現(xiàn)直接證據(jù)證實了tau蛋白是睡眠障礙的關鍵驅動因素?！?/p>

作者進一步指出，“患有AD和PSP的個體雖然存在病理性tau損傷，但表現(xiàn)出不同的睡眠-覺醒障礙。從臨床角度來看，AD患者的覺醒缺陷越來越嚴重。相比之下，患有PSP(一種4次重復的tau蛋白病)的患者表現(xiàn)出睡眠不足，其特點是過度警覺以及入睡和保持睡眠困難?！?/p>

格林伯格說，對于PSP患者，這種理解徹底改變了治療模式。“我們發(fā)現(xiàn)這些患者無法入睡，因為沒有任何東西告訴‘清醒’的神經元關閉，”她說?！艾F(xiàn)在，我們的想法不是試圖誘導這些人入睡，而是關閉讓他們保持清醒的系統(tǒng)。”

目前，這一想法正在PSP患者的一項臨床試驗中得到檢驗，該試驗使用的治療方法專門針對過度活躍的“清醒”系統(tǒng)，該系統(tǒng)使這些患者無法入睡。這種方法與傳統(tǒng)的睡眠藥物試錯療法形成鮮明對比。

該試驗由新發(fā)布報告的共同主要作者ChristineWalsh博士領導，她也從事這項研究十年。她指出，PSP和阿爾茨海默氏癥處于睡眠障礙譜系的兩端，她希望這項研究能夠找到治療神經退行性疾病引起的睡眠障礙的新方法。

沃爾什說，阿爾茨海默氏癥的治療可以根據(jù)患者的需要進行調整，增強“清醒”系統(tǒng)，同時抑制“睡眠”系統(tǒng)。沃爾什和格林伯格都是加州大學舊金山分校威爾神經科學研究所的成員。

PSP試驗仍在進行中，沃爾什非常樂觀地認為，對于患有這兩種疾病的人來說，這種新方法將比目前的藥物有更好的效果。根據(jù)今天發(fā)表的研究結果，她說：“我們更有希望能夠真正改變這些患者的生活?！?/p>

作者在報告新發(fā)布的研究數(shù)據(jù)時得出結論：“研究結果表明，神經退行性疾病早期皮質下促進喚醒神經元的喪失可能足以減少AD和PSP患者對睡眠-覺醒穩(wěn)態(tài)的調節(jié)......對皮質下網絡內神經退行性變的具體模式(包括促睡眠核和晝夜節(jié)律系統(tǒng))的進??一步研究，可能會為針對睡眠障礙和神經退行性疾病早期癥狀的定制治療策略提供信息，這可能有助于減緩整體疾病的進展。”